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基因疗法有望治疗因HBB基因突变导致的多项血液疾病

镰刀细胞贫血症(sickle cell anemia)和β-地中海贫血(β-thalassemia)都是由于编码人血红蛋白β亚基的HBB基因上出现突变而导致的遗传性贫血症。这些疾病患者可能终生需要接受输血或者其它疗法的治疗。已有研究表明,在人中重新表达胎儿血红蛋白可以起到缓解贫血症状的作用。但是编码胎儿血红蛋白的基因在胎儿出生之后就停止表达了。日前,在《Nature Genetics》上发表的蕞新研究中,新南威尔士大学(University of New South Wales, UNSW)的研究人员使用CRISPR基因编辑技术在编码胎儿血红蛋白的基因中加入自然界中存在的罕见基因突变,从而使这些基因能够在人患者身上表达。这一发现有可能产生治疗因为HBB基因突变导致的多项血液疾病的基因疗法。


镰刀细胞贫血症或β-地中海贫血患者体内的血红蛋白因为HBB基因上的突变而无法正常行使携带氧气的功能。但是少部分患者体内编码胎儿血红蛋白的基因上携带着自然发生的基因突变。这些基因突变让原本在出生后就停止表达的胎儿血红蛋白在阶段仍然能够持续表达,从而缓解贫血症状。当研究人员使用CRISPR/Cas9基因编辑技术将这些自然界中出现的基因突变加入到表达胎儿血红蛋白的基因上后,他们发现经过基因编辑的胎儿血红蛋白基因在血红细胞中的表达量显着提高。


进一步研究发现,名为BCL11A和ZBTB7A的基因编码的蛋白能够直接与编码胎儿血红蛋白的基因的启动子区域结合,从而抑制胎儿血红蛋白的表达。而那些让胎儿血红蛋白持续表达的基因突变会破坏BCL11A和ZBTB7A蛋白与启动子区域的结合,从而解除对胎儿血红蛋白表达的抑制。


“在过去的50年里,科学家们一直在努力寻找胎儿血红蛋白基因被关闭的原因,从而开发出重新启动这些基因的方法,”这项研究的负责人、UNSW生物技术和生物分子科学学院的Merlin Crossley教授说:“我们的研究解开了这个秘密。”


“我们的创新手法可以说是‘有机基因疗法’的先驱,”Crossley博士补充说:“之所以说它有机是因为我们没有向细胞中引入任何新的DNA,我们只是通过基因工程,引入了在自然界中已经存在能够改善患者症状的良性突变。”


“我们预计它应该是一种安全而且有效的疗法,而且可以用于治疗包括地中海贫血和镰刀细胞贫血症在内的一系列常见遗传血液病。”


基于使用CRISPR基因编辑技术提高胎儿血红蛋白表达量的基因疗法已经进入临床阶段,去年12月,CRISPR Therapeutics公司已经向FDA递交了使用CTX001治疗β-地中海贫血的临床试验申请。CTX001疗法收集患者的血红细胞,利用CRISPR基因编辑技术提高胎儿血红蛋白的表达,然后将这些经过基因工程改良的血红细胞注回患者体内达到治疗效果。检测CTX001疗法安全性和疗效的临床1/2期试验将在今年开始。

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